Действие GTA 5 разворачивается в вымышленном городе Лос-Сантосе, игровом аналоге Лос-Анджелеса. Главный герой — грабитель в отставке Майкл Де Санта. Когда-то он был одним из самых известных преступников США, но теперь скучает на пенсии и пытается ужиться с нелюбимой женой и избалованными детьми.

Все меняется, когда Майкл случайно знакомится с Франклином Клинтоном, мелким бандитом из гетто Лос-Сантоса. Позже к ним присоединяется Тревор Филлипс, бывший подельник Майкла. Вместе они проворачивают серию успешных ограблений банков.